Imunopatogenéza a imunoterapia ulceróznej kolitídy

Crohnova choroba a ulcerózna kolitída patria k chronickým zápalovým chorobám čreva, ktoré nevyvolávajú špecifické patogénne mikroorganizmy, ale ide o nešpecifický zápalový proces čreva (inflammatory bowel disease – IBD).
Ulcerózna kolitída (UC - ulcerative colitis) začína ako zápal rekta, ktorý postupuje kontinuálnym spôsobom smerom hore; asi u polovice pacientov chorobné zmeny nepostúpia vyššie ako do polovice hrubého čreva, u ostávajúcich sa patologický proces rozšíri na celé hrubé črevo, ba dokonca aj na distálne ileum (pankolitída), ale toto, na rozdiel od Crohnovej choroby, nepostihuje ani tvorba hlbokých vredov ani striktúry. Zápal sa prejaví edémom slizníc, hyperémiou a krvácaním, pri ťažšom priebehu vznikajú aj ulcerácie; tento posledný variant sa spája aj so zvýšeným rizikom vývoja karcinómu. Až na fulminantný priebeh, chorobný proces sa obmedzuje na mukózu a submukózu. Pri histopatologickom vyšetrení sa v stene čreva zistí značné množstvo neutrofilov, lymfocytov, plazmatických buniek, makrofágov, eozinofilov a mastocytov. Zápal sliznice hrubého čreva spôsobí stratu jej absorbčnej funkcie, výsledkom čoho je chronická hnačka, pričom stolica často obsahuje krv.
Ulcerózna kolitída sa dlhodobo považovala za chorobu, na ktorej imunopatogenéze podieľajú Th2-lymfocyty. Novšie údaje ukazujú, že v patogenéze choroby budú hrať významnú úlohu aj nedávno identifikované prirodzené lymfocyty druhej skupiny – ILC2, resp. ukazuje sa, že ILC-2-bunky sú na samom začiatku imunopatologických procesov a až následne sa do nich zapájajú Th2-lymfocyty. Nedávny výskum totiž zistil, že pri UC sa veľkej miere tvorí IL-33; produkujú ho mastocyty, NKT- a strómové bunky. IL-33 je silným aktivátorom ILC-2 buniek a mastocytov. Aktivované mastocyty začnú produkovať chymázu, tryptázu a najmä prostaglandín E2, ktoré ďalej zvyšujú aktiváciu ILC-2 buniek. Tieto sa vyznačujú syntézou IL-5, IL-6, IL-9 a IL-13. IL-5 je diferenciačným a aktivačným faktorom pre eozinofily, ktoré svojim hlavným bázickým proteínom poškodzujú epitel čreva, čo spôsobí vznik ulcerácií. IL-9 podmieňuje aktiváciu mastocytov, ktoré sú značným zdrojom TNF. Tento podmieňuje zápalové procesy, najmä aktiváciou neutrofilov, ktoré svojimi cídnymi produktmi prispievajú k poškodeniu epitelu čreva. IL-13 aktivuje NKT-bunky, ktoré sa pri UC nachádzajú v submukóze tiež vo zvýšenej miere. Tieto svojou cytotoxickou aktivitou spôsobujú poškodenie epitelu. IL-13 navyše podporuje apoptózu epitelových buniek a uvoľnenie interepitelových spojení. Aktivované ILC-2 bunky exprimujú HLA-molekuly druhej triedy a kostimulačné molekuly, čím sú vytvárajú podmienky na vznik Th2-lymfocytov, ktoré svojimi cytokínmi ďalej prehlbujú zápalový proces; podobne môžu aktivovať B-lymfocyty, aby produkovali pre UC charakteristické autoprotilátky.
O význame IL-33 v imunopatogenéze UC svedčí aj pokles jeho hladín v sérach od pacientov liečených infliximabom. Otázka zostáva, čo indukuje jeho syntézu. Celogenómové asociačné štúdie (GWAS) odhalili, že s UC asociujú aj gény, ktoré sa podieľajú na determinácii molekúl zodpovedných za interepitelové spojenia (HNF4A, LAMB1, CDH1 a GNA12). Sú údaje, ktoré dokazujú, že pri UC je ozaj zvýšená priepustnosť týchto spojení a tým zvýšený prestup komenzálnych baktérií do submukózy; tu by aktivovali bunky, ktoré dokážu produkovať IL-33. Za zvýšenú priepustnosť zodpovedá zvýšená aktivita Th9-lymfocytov, ako o tom svedčí aj korelácia ich aktivity s vážnosťou choroby.
Jedinci s haplotypom HLA-B*27, MICA*06 predisponujú k vzniku UC a tí, ktorí sú nositeľmi HLA_DRB1*01:03 sú viac náchylnejší na vývoj pankolitídy. Haplotyp HLA-B*27, MICA*04 hrá naopak protektívnu úlohu.
50 až 70 % pacientov má v svojej plazme pANCA protilátky (perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies), ktoré sa tiež spájajú sa s vývojom pankolitídy; antigénom býva laktoferín a katepsín G. U pacientov bývajú zvýšené hladiny CRP, ktoré pri úspešnej liečbe klesajú.
V ostatnej dobe sa aj pri UC začalo s biologickou liečbou. Pretože pri zápalovom procese pri významnú úlohu zohráva TNF, začalo sa liečbou monoklonovými protilátkami (mAb) proti nemu: infliximab je chimérová a adalimumab zase plne humanizovaná mAb. Na túto liečbu odpovedá asi tretina pacientov. Dôvodom je, že TNF je síce významným hráčom na poli v rozvoji zápalových procesov, ale nie rozhodujúcim, na patogenéze sa zúčastňujú aj iné cytokíny, najmä IL-33 a IL-9. Otázka je, ako predvídať či liečba bude úspešná. Určité náznaky tu sú. Zistilo sa, že u tých, ktorí majú v svojej plazme vysoké hladiny CRP, liečba zaberá lepšie. Odporúča sa preto začať s anti-TNF liečbou ak choroba trvá kratšie ako dva roky a hladiny CRP sú vyššie ako 10 mg.L-1. Podobne sa zistilo, že ak bunky imunitného systému exprimujú membránovo viazaný TNF, tak na anti-TNF liečbu zaberajú tiež lepšie. O úspešnosti anti-TNF liečby u pacientov s UC sa dá presvedčiť sledovaním hladiny kalprotektínu v stolici; ak hladiny klesajú, tak takíto pacienti sa do remisie dostanú skôr. Sľubným liekom sa zdá byť tofacitinib, ktorý selektívne inhibuje JAK-kinázy (JAK1 a JAK3). Tieto tyrozínkinázy sprostredkúvajú prenos signálu z receptorov pre tie cytokíny, ktoré využívajú spoločný gama-reťazec; ide o cytokíny IL-2, -4, -7, -9, -15 a -21. Sú to interleukíny, ktoré zabezpečujú aktiváciu lymfocytov, ich proliferáciu a funkciu. Navyše inhibícia JAK1-kinázy oslabuje signalizáciu prozápalových cytokínov IL-6 a IFN-gama. Tofacitinib je účinný pri zvládaní strednej a ťažkej formy UC, pri liečbe Crohnovej choroby je neúčinný.

Literatúra

Atreya R, Neurath MF. IBD pathogenesis in 2014: Molecular pathways controlling barrier function in IBD. Nat Rev   Gastroenterol Hepatol. 2015; 12(2): 67-8.
Buc M. Autoimunita a autoimunitné choroby. Bratislava. Veda 2016, v tlači.
Hufford MM, Kaplan MH. A gut reaction to IL-9. Nat Immunol. 2014; 15: 599-600.
Lopetuso LR, Chowdhry S, Pizarro TT. Opposing functions of classic and novel IL-1 family members in gut health and disease. Front Immunol. 2013; 4: 1-20.
Martinez-Chamorro A, Moreno A, Gomez-Garcia M et al. MICA*A4 protects against ulcerative colitis whereas MICA*A5.1 is associated with abscesses formation and the age on onset. Clin Exp Immunol. 2016, in press.
Martin NT, Martin MU. Interleukin 33 is a guardian of barriers and a local alarmin. Nat Immunol. 2016; 17:122-31.
Salim SY, Soderholm JD. Importance of disrupted intestinal barrier in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2011; 17(1): 362-81.
Spits H, Artis D, Colonna M. Innate lymphoid cells — a proposal for uniform nomenclature. Nat Rev Immunol. 2013; 13: 145-9.
Ye Y, Zhi Pang Z, Weichang Chen W et al. The epidemiology and risk factors of inflammatory bowel disease. Int J Clin Exp Med. 2015; 8(12): 22529-42.
Kim JH, Cheon JH. Understanding the role of adalimumab in the treatment of moderately to severely active ulcerative colitis. Gut Liver 2016; 10: 162-3.

4-D hodnotenie:

Skriptá a návody	Edukačné weby a atlasy	Digitálne video	Prezentácie a animácie	Obrazový materiál – kazuistiky	E-learningové kurzy (LMS)	Nerecenzované
Základná úroveň	Pokročilá úroveň	Špecializačná úroveň	Komplexná úroveň			Hodnocení Zvoľte prosím dosiahnutú úroveň vzdelania a potom ohodnoťte výučbový materiál predovšetkým z pohľadu vhodnosti materiálu pre samoštúdium. Študent – študent bakalárskeho alebo magisterského stupňa Absolvent – absolvent bakalárskeho alebo magisterského stupňa PhD. absolvent – postgraduálny študent, absolvent PhD. štúdia, odborný asistent, ... % Odoslať počet používateľov, ktorí už hodnotili: 1 100.0 % používateľské hodnotenie hodnotiť
Tento príspevok nebol skontrolovaný garantom obsahu portálu.

Predmety/kurzy

• Imunológia [020]

Súvisiace články:

• T-lymfocyty a ich subpopulácie
• HLA kompex a jeho biologický a medicínsky význam