NK- a NKT-bunky - ich charakteristika, biologický a medicínsky význam

   Dlhé roky sa populácia lymfocytov delila iba na dve základné skupiny, B- a T-lymfocyty. Až neskôr sa zistilo, že situácia je zložitejšia a že existujú ešte ďalšie dobre definované skupiny buniek; z nich sa najprv objavili NK- a neskôr NKT-bunky.
   NK-bunky sú lymfocyty, ktoré dokážu ničiť celé spektrum nádorových a vírusmi infikovaných buniek a to zdanlivo nešpecificky, čo viedlo aj k ich označeniu ako „prirodzené zabíjačské bunky“ (natural killer cells – NK cells). Štandardne sa zaraďujú k bunkám nešpecifickej imunity i keď dne vieme, že patria na priesečník nešpecifickej a špecifickej imunity. Z morfologickej stránky patria k skupine veľkých granulárnych lymfocytov – LGL (large granular lymphocytes). Sú to bunky s priemerom asi 10 až 12 um, s veľkým obličkovým jadrom, s bohatou cytoplazmou, v ktorej sa nachádzajú azurofilné granuly. V periférnej krvi dospelého človeka je ich približne 10 % z celkového počtu lymfocytov, v ostatných lymfoidných orgánoch sa ich zastúpenie pohybuje medzi 1 až 5 %.
   NK-bunky pochádzajú z progenitorových buniek predurčených do vývoja lymfoidného radu v kostnej dreni. Principiálnym cytokínom podmieňujúcim ich diferenciáciu je IL-15. Progenitorové bunky, ktoré sa vyvíjajú smerom do NK-bunkovej línie sa identifikovali aj v týmuse, kde vznikajú pod vplyvom IL-7; sú však funkčne odlišné. Kým NK-bunky, ktoré sa diferencujú v kostnej dreni sú cytotoxické, tie, ktoré pochádzajú z týmusu cytotoxické vlastnosti nemajú. NK-bunky charakterizuje predovšetkým znak CD56 a neprítomnosť CD3, ktorý je tak charakteristický pre T-lymfocyty.. Z ďalších menej špecifických znakov, je to NKp46 a CD16. CD16 je nízkoafinitný receptor pre Fc-fragment IgG (Fc-gama RIII) a okrem NK-buniek sa vyskytuje aj v membránach monocytov, neutrofilov, podskupine CD8+ a gama/delta T-lymfocytov, takže tiež špecifický pre NK-bunky nie je. Biologickú úlohu CD56 zatiaľ ešte nepoznáme, pravdepodobne pôjde o adhezívnu molekulu.
   U človeka poznáme dve základné subpopulácie NK-buniek. Prvá je imunoregulačná. Charakterizujú ju znaky CD56^+++, NKp46⁺⁺⁺ a CD16^±. Produkciou svojich cytokínov ovplyvňujú aktivitu iných buniek imunitného systému. Nachádzajú sa najmä v sekundárnych lymfoidných orgánoch, predovšetkým v lymfatických uzlinách a tonzilách. Produkujú početné cytokíny; navyše na početné cytokíny aj odpovedajú, čo naznačuje, že lokálne mikroprostredie, v ktorom sa nachádzajú, môže začne ovplyvňovať priebeh zápalových a imunitných procesov. Najlepším dôkazom toho je ich prítomnosť na feto-maternálnom rozhraní, kde ovplyvňujú funkciu trofoblastu (uterinné NK-bunky), resp. v pečeni.
   Druhá subpopulácia NK-buniek je cytotoxická; v porovnaní s imunoregulačnými NK-bunkami majú menej CD56, ale za to omnoho viac CD16-molekúl; majú aj NKp46. Tieto NK-bunky sa nachádzajú prevažne v krvi, kde zastupujú až 90 % všetkých NK-buniek. Preferenčné zastúpenie týchto NK-buniek v krvi naznačuje na ich pripravenosť vycestovať v prípade potreby do rôznych orgánov tkanív a tam likvidovať či už vírusom infikované alebo nádorové bunky a to buď priamo alebo prostredníctvom ADCC-reakcie.
   Ďalšia skupina buniek s nešpecifickou cytotoxickou aktivitou sa zahŕňa pod pojem LAK (lymphokine-activated killer cells). Sú to bunky, ktoré vznikajú stimuláciou NK-buniek IL-2 a lyzujú od MHC-nezávislým spôsobom celé spektrum terčových buniek, aj citlivých aj rezistentných na lýzu sprostredkovanú NK-bunkami. Im podobné bunky sú TIL (tumour infiltrating lymphocytes). Sú to bunky, ktoré sa získali z rôznych typov malígnych nádorov, ktoré po kultivácii s IL-2 získali výraznú tumorolytickú aktivitu. Tá nebola autológne špecifická, ako sa očakávalo, ale naopak, TIL-bunky lyzovali aj celé spektrum alogénnych nádorových buniek a bunkových línií.
   K-bunky (killer cells) predstavujú heterogénnu skupinu buniek, ktorá má spoločného menovateľa v tom, že zabezpečujú reakciu, ktorá sa označuje „cytotoxicita sprostredkovaná bunkami závislá od protilátky“ (ADDC – antibody dependent cell mediated cytoxicity). Patria sem predovšetkým NK-bunky, monocyty, makrofágy, neutrofily a eozinofily. Špecifickosť reakcie zabezpečujú protilátky, ktoré sa viažu na terčovú bunku. Následne sa na terčovú bunku nadviaže K-bunka, ktorá na terčovej bunke prostredníctvom svojho Fc-receptora rozpoznáva Fc-fragment nadviazanej protilátky. Prekrížením Fc-receptorov sa K-bunka aktivuje a terčovú bunku usmrcuje. ADCC predstavuje obranný mechanizmus boja proti parazitom a nádorovým bunkám, resp. sa zúčastňuje na niektorých autoimunitných procesoch a na rejekcii štepov.

   NKT-bunky (natural killer T cells) sa definujú sa ako bunky, ktoré majú súčasne aj antigénové receptory alfa/beta T-lymfocytov aj receptory NK-buniek. Existujú dve subpopulácie. Jedna, má repertoár svojho antigénového receptora T-lymfocytov značne obmedzený, a preto sa označuje ako invariabilná (iNKT). Druhá subpopulácia NKT-buniek má antigénový receptor viac diverzifikovaný a veľa poznatkov o nich zatiaľ nemáme.
   iNKT-bunky charakterizuje invariabilný antigénový receptor T-lymfocytov. Tento typ receptora vlastní približne 80 % iNKT, zvyšok má inú kombináciu variabilných génov. Vyvíjajú sa v týmuse ako nezávislá populácia a ich selekčnými bunkami sú kortikálne, dvojito-pozitívne (CD4⁺CD8⁺) tymocyty, ktoré im prostredníctvom CD1d-molekúl prezentujú plasmalogén-lysofosfatidyl-etanolamín. Týmus opúšťajú ako nezrelé bunky, dozrievajú na periférii. Sú buď dvojito negatívne (CD4^-CD8^-), alebo jednoducho pozitívne (CD4⁺CD8^- alebo CD4^-CD8⁺). iNKT-bunky svojím vybavením a pôsobením patria skôr k prirodzenej imunite. Na svoju aktiváciu musia rozoznať svoje antigény, čo sú fosfolipidy a glykolipidy, ktoré im prezentujú bunky prezentujúce antigén, najčastejšie dendritové, svojimi CD1d-molekulami. Ako druhý signál potrebujú cytokíny. Po stimulácii je pre ne najtypickejšia schopnosť veľmi rýchle produkovať veľké množstvá cytokínov, čím sa stávajú pivotmi, ktorí môžu ovplyvňovať imunitné reakcie v pozitívnom i negatívnom zmysle, v závislosti od daného mikroprostredia, v ktorom sa imunitná odpoveď odohráva.
   Biologická úloha iNKT-buniek je v doplnení spektra obranných reakcií proti tým mikroorganizmom, ktoré „klasické“ T-lymfocyty a iné bunky imunitného systému nedokážu rozpoznať a zlikvidovať. Ukazuje sa, že NKT-bunky sa špecializujú boj proti alfa-proteobaktériám, ku ktorým patria druhy rodu Sphingomonas, Rickettsia a Ehrlichia; nedávno sa dokázalo, že NKT-bunky sú dôležité pri ničení Borrelia burgdorferi, baktérie, ktorá je pôvodcom lymskej boreliózy. V tejto súvislosti je zaujímavé chýbanie iNKT-buniek pri diseminovanej varicelovej postvakcinačnej infekcii, čo naznačuje, že iNKT-bunky sa zúčastňujú aj na obrane proti herpetickým vírusom. iNKT-bunky majú aj výraznú cytotoxickú aktivitu.
   iNKT-bunky sa zúčastňujú aj na imunopatologických reakciách. Napr. u pacientov s ťažkou astmou, v porovnaní so zdravými, sa detegujú zvýšené počty iNKT-buniek. Experimenty na myšiach ukázali, že iNKT-bunky sú nevyhnutné najmä pre rozvoj hyperreaktivity bronchov (AHR), čo je kardinálna črta asthma bronchiale. iNKT-deficientné myši AHR nevyvinuli, hoci Th2-imunitná odpoveď sa indukovať dala. Mechanizmus akým iNKT-bunky podmieňujú AHR zatiaľ ešte nepoznáme. Podobne sa iNKT-bunky podieľajú na rozvoji niektorých autoimunitných chorôb, najmä primárnej biliárnej cirhózy.

Napokon sa opísala skupina iNKT-buniek, ktorá sa označuje ako MAIT (mucosa-associated invariant T cells). Podobne ako iNKT, aj MAIT-bunky sa vyznačujú invariabilným antigénovým receptorom T-lymfocytov a receptormi NK-buniek (CD161, NKG2D a NKp30). Diferencujú sa v týmuse, ktorý opúšťajú v nezrelom stave a po osídlení svojich periférnych orgánov či tkanív rýchlo dozrievajú. Vyskytujú sa vo veľmi vysokom počte najmä v krvi a v pečeni, kde reprezentujú 1 – 8% , resp. 20 – 45 % všetkých tu prítomných T-lymfocytov. Podobne ako Th-lymfocyty a iNKT-bunky, aj MAIT-bunky potrebujú pre svoju aktiváciu svoje prezentačné molekuly. Kým pre Th-lymfocyty sú to HLA-, pre iNKT CD1d-, pre MAIT-bunky ide o MR1-molekuly v membránach buniek prezentujúcich antigén (APC), predovšetkým B-lymfocytov. MR1 sú, podobne ako CD1d, invariabilné a tiež sa podobajú HLA-molekulám prvej triedy.
   MAIT-bunky reagujú na veľmi široké spektrum grampozitívnych aj gramnegatívnych baktérií, ako aj mykobaktérií, ba dokonca reagujú aj na kandidy, ale nie na vírusy. MR1-molekuly MAIT-bunkám prezentujú metabolity vitamínov, napr. také, ktoré vznikajú baktériovou riboflavínovou biosyntetickou dráhou (riboflavín = vitamín B2). Predpokladá sa, že sa fyziologických okolností kontrolujú normálnu baktériovú flóru čreva alebo potravinové antigény tým, že modulujú funkciu buniek prezentujúcich antigén, alebo regulujú homeostázu epitelových buniek. V prípade infekcie, v zápalovom prostredí, pod vplyvom IL-18, IL-12 alebo IL-23, pre ktoré majú receptory, začnú produkovať IFN-gama, ktorý aktivuje makrofágy, ktoré následne usmrcujú v nich pohltené intracelulárne parazitujúce baktérie. Svojou syntézou IL-17 MAIT-bunky zasa aktivujú neutrofily, čím zapájajú do obranných mechanizmov aj nešpecifickú imunitu. MAIT-bunky produkujú aj granzýmy a iné cytotoxické molekuly, takže dokážu usmrtiť aj potenciálne terčové bunky. Ich prítomnosť v čreve naznačuje, že by sa mohli podieľať na imunopatologických procesoch pri neinfekčných zápalových chorobách čreva (m. Crohn, ulcerózna kolitída).

4-D hodnotenie:

Skriptá a návody	Edukačné weby a atlasy	Digitálne video	Prezentácie a animácie	Obrazový materiál – kazuistiky	E-learningové kurzy (LMS)	Nerecenzované
Základná úroveň	Pokročilá úroveň	Špecializačná úroveň	Komplexná úroveň			Hodnocení Zvoľte prosím dosiahnutú úroveň vzdelania a potom ohodnoťte výučbový materiál predovšetkým z pohľadu vhodnosti materiálu pre samoštúdium. Študent – študent bakalárskeho alebo magisterského stupňa Absolvent – absolvent bakalárskeho alebo magisterského stupňa PhD. absolvent – postgraduálny študent, absolvent PhD. štúdia, odborný asistent, ... % Odoslať počet používateľov, ktorí už hodnotili: 2 95.0 % používateľské hodnotenie hodnotiť
Tento príspevok nebol skontrolovaný garantom obsahu portálu.

Predmety/kurzy

• Imunológia [020]

Súvisiace články:

• T-lymfocyty a ich subpopulácie
• Prezentácia antigénov